惡性腫瘤是危害人類(lèi)生命健康的主要疾病之一。近年來(lái)，腫瘤的發(fā)病率、死亡率不斷增高，在一些大、中城市中，居民癌癥死亡甚至已占據(jù)全部死因的第1位。據(jù)國(guó)家衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)，20世紀(jì)90年代我國(guó)腫瘤發(fā)病率已上升為127例/10萬(wàn)人，近年來(lái)我國(guó)每年新增腫瘤患者160萬(wàn)~170萬(wàn)人，總數(shù)估計(jì)在450萬(wàn)人左右。近20年來(lái)，我國(guó)癌癥死亡率上升了29.42%，癌癥死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡構(gòu)成的24%，居死因首位。

　　傳統(tǒng)的腫瘤治療手段包括手術(shù)、放療、化療和內(nèi)分泌治療，但目前許多的腫瘤無(wú)法用手術(shù)、放療和化療等常規(guī)手段治愈。近年來(lái)，隨著對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制的深入研究和生物技術(shù)的迅速發(fā)展，生物治療癌癥作為繼手術(shù)、放療、化療等傳統(tǒng)療法之外的第四種治療手段，在腫瘤的綜合治療中發(fā)揮著日漸重要的作用，并越來(lái)越受到人們的重視。本文針對(duì)腫瘤生物治療的一些主要研究熱點(diǎn)進(jìn)行系統(tǒng)的闡述。

　　一、生物治療和腫瘤綜合治療的概念

　　腫瘤的綜合治療是根據(jù)病人的機(jī)體狀況、腫瘤的病理類(lèi)型、臨床分期和發(fā)展趨勢(shì)等，科學(xué)、合理、有計(jì)劃地應(yīng)用現(xiàn)有的手術(shù)、放療、化療、生物治療、中醫(yī)藥治療等手段，以期最大幅度地提高腫瘤病人的治愈率并改善病人的生活質(zhì)量。惡性腫瘤的綜合治療是目前腫瘤治療的基本原則，它體現(xiàn)了多學(xué)科的協(xié)作與補(bǔ)充，也是提高惡性腫瘤治療效果的有效措施，代表了當(dāng)今腫瘤治療的合理模式和未來(lái)的發(fā)展方向。腫瘤的生物治療(Biotherapy)是應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)及其產(chǎn)品進(jìn)行腫瘤防治的新療法，它通過(guò)調(diào)動(dòng)宿主的天然防衛(wèi)機(jī)制或給予天然(或基因工程)產(chǎn)生的靶向性很強(qiáng)的物質(zhì)來(lái)取得抗腫瘤效應(yīng)，主要包括體細(xì)胞療法與細(xì)胞因子療法、腫瘤疫苗、分子靶向治療、生物導(dǎo)向治療、腫瘤的基因治療和生物化療等。生物治療已經(jīng)成為腫瘤綜合治療中的第四種模式，越來(lái)越受到重視，在37~45屆ASCO會(huì)議上成為最令人囑目、最鼓舞人心的焦點(diǎn)，并多次成為近年來(lái)CSCO年會(huì)的主題。

　　二、生物治療種類(lèi)和作用機(jī)制

　　(一)　體細(xì)胞療法與細(xì)胞因子療法

　　體細(xì)胞療法是通過(guò)分離獲取的患者自身免疫細(xì)胞，在細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下，大量擴(kuò)增出具有高度抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。此類(lèi)細(xì)胞包括LAK細(xì)胞、TIL細(xì)胞、CIK細(xì)胞、CD3AK細(xì)胞、AKM細(xì)胞等，此療法對(duì)惡性黑色素瘤、腎癌、非霍奇金淋巴瘤(NHL)等多種腫瘤及癌性胸腹水具有很好的療效，且毒副反應(yīng)輕微。

　　細(xì)胞因子是一類(lèi)由活化的免疫細(xì)胞(單核/巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等)或間質(zhì)細(xì)胞(血管內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞等)所合成、分泌，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化成熟、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、參與炎癥反應(yīng)、促進(jìn)傷口愈合和參與腫瘤消長(zhǎng)等功能的小分子多膚類(lèi)活性分子。臨床應(yīng)用較多的主要包括干擾素(IFN-α、IFN-β、IFN-γ)、白介素(IL-2、IL-4、IL-7、IL-12等)、造血刺激因子(EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11、IL-3等)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、修復(fù)因子(GMl、EGF、BFGF等)。

　　(二)　腫瘤疫苗與樹(shù)突狀細(xì)胞

　　樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic

　　cells，DCs)是人體內(nèi)最有效的抗原提呈細(xì)胞，DC疫苗的制備有腫瘤抗原多肽或蛋白直接刺激DC，采用腫瘤組織蛋白提取物刺激DC，抗原及細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)染DC等方式。其中抗原基因轉(zhuǎn)染DC或細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)染DC，可以使抗原分子及細(xì)胞因子在DC內(nèi)長(zhǎng)期穩(wěn)定表達(dá)，因此具有更好的刺激效果。近年來(lái)，DC已成為當(dāng)今腫瘤生物治療領(lǐng)域備受關(guān)注的熱點(diǎn)之一。

　　(三)　分子靶向治療

　　腫瘤分子靶向治療是指在腫瘤分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)的基礎(chǔ)上，針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)，如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等，從分子水平來(lái)逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。廣義的分子靶點(diǎn)包括了參與腫瘤細(xì)胞分化、細(xì)胞周期調(diào)控、凋亡、細(xì)胞遷移、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移等過(guò)程的、從DNA到蛋白/酶水平的任何亞細(xì)胞分子。分子靶向治療是腫瘤靶向治療中特異性最高的一種，它是針對(duì)腫瘤細(xì)胞里面某一個(gè)蛋白質(zhì)分子、一個(gè)核苷酸片段、或者一個(gè)基因產(chǎn)物進(jìn)行治療，具有很好的分子和細(xì)胞選擇性，能高效并選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞，減少對(duì)正常組織的損傷，不但療效顯著，其副作用更是遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)的化學(xué)藥物治療和放射治療。

　　(四)　放射免疫靶向治療和化療藥物免疫導(dǎo)向治療

　　放射免疫治療(radioimmunotherapy，RIT)是利用特異性抗體作為靶向載體，耦聯(lián)到放射性核素而形成放射免疫耦聯(lián)物，注入體內(nèi)對(duì)腫瘤進(jìn)行的內(nèi)照射治療。當(dāng)單克隆抗體與腫瘤細(xì)胞表面的抗原結(jié)合后，一方面通過(guò)ADCC和CDC的細(xì)胞溶解效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞，另一方面也作為靶向載體、利用所攜帶的放射性核素對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。由于放射性核素的射程可達(dá)數(shù)個(gè)毫米，因此用放射性核素標(biāo)記的單克隆抗體(McAb)不僅可以殺傷McAb所結(jié)合的腫瘤細(xì)胞，還可以通過(guò)旁效應(yīng)殺傷周?chē)�的腫瘤細(xì)胞，克服腫瘤抗原表達(dá)異質(zhì)性所造成的盲區(qū)。

　　化療藥物免疫導(dǎo)向治療是將抗體與細(xì)胞毒性藥物耦聯(lián)制成藥物免疫偶聯(lián)制劑用于抗腫瘤治療，不但可以有效地減少藥物對(duì)正常組織的毒副作用，而且可以增加腫瘤細(xì)胞的藥物攝入量，提高治療指數(shù)。因此，以單克隆抗體為載體、以細(xì)胞毒性藥物為“彈頭”的藥物免疫導(dǎo)向療法也已成為了腫瘤生物治療的主要內(nèi)容之一，受到了廣泛的關(guān)注。一般來(lái)說(shuō)，此類(lèi)藥物主要包括單克隆抗體和細(xì)胞毒性藥物兩部分，通過(guò)化學(xué)方法或利用中間載體進(jìn)行耦聯(lián)制成。

　　(五)　基因治療(gene therapy)

　　基因是一段染色體的DNA序列，可以產(chǎn)生功能產(chǎn)物多肽或功能RNA分子。從廣義的概念上來(lái)說(shuō)，基因治療是指將限定的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)入病人特定的靶細(xì)胞，用以預(yù)防或治療疾病的一種方法，它通過(guò)在患者的細(xì)胞中加入具備正常功能的基因、抑制異常表達(dá)的基因等手段，目的在于糾正先天性遺傳缺陷、或給靶細(xì)胞提供新的、正確的功能。腫瘤的基因治療則是應(yīng)用正常或野生型基因矯正或置換治病基因或引入有治療價(jià)值的其它來(lái)源基因來(lái)治療或預(yù)防腫瘤的一種方法。腫瘤基因治療基本策略主要有以下幾種方式：基因替代(gene

　　replacement)、基因修飾(gene modification)、基因添加(gene addition)，基因補(bǔ)充(gene

　　supplement)、基因封閉(gene

　　block)等。根據(jù)功能基因?qū)�入方式不同分為體內(nèi)基因治療和體外基因治療。常用病毒作為運(yùn)送基因的載體，目前已有基因轉(zhuǎn)導(dǎo)p53(如AV-P53)、基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的DC(如AAV-BA46-DC)、基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的TIL(

　　IL-2和TVF-+)等用于各期臨床研究。腫瘤基因治療因其具有特異性、安全性、有效性的特點(diǎn)而受到越來(lái)越多的關(guān)注，而且許多實(shí)驗(yàn)及臨床研究取得了滿(mǎn)意的效果。

　　(六)　生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用

　　生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(biological response

　　modifiers，BRM)是一類(lèi)具有廣泛生物學(xué)活性和抗腫瘤活性的生物制劑，既包括一大類(lèi)天然產(chǎn)生的生物物質(zhì)，又包括能改變體內(nèi)宿主和腫瘤平衡狀態(tài)的方法和手段。雖然作用機(jī)制多種多樣，但不外乎兩大方面：通過(guò)干擾細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)移的直接抗腫瘤作用或通過(guò)激活免疫系統(tǒng)的效應(yīng)細(xì)胞及其所分泌的因子來(lái)達(dá)到對(duì)腫瘤殺傷或抑制的目的。主要包括細(xì)胞因子、化學(xué)因子、細(xì)菌類(lèi)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、微生態(tài)型生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、真菌多糖類(lèi)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、腫瘤增殖病毒等，在臨床治療中得到廣泛的應(yīng)用。

　　三、生物治療與化療或放療的“絕配”

　　生物化療是生物治療和化學(xué)治療聯(lián)合應(yīng)用于惡性腫瘤治療的全新綜合治療模式，而生物放療則是生物治療與放療(內(nèi)照射或外照射)聯(lián)合用于腫瘤治療的另一種全新治療模式。生物化療是根據(jù)腫瘤的病理類(lèi)型、臨床分期、發(fā)生部位和發(fā)展趨勢(shì)，結(jié)合患者的全身情況和分子生物學(xué)行為，有計(jì)劃地聯(lián)合應(yīng)用化療藥物和生物制劑進(jìn)行治療，以取得最好的治療效果，達(dá)到最大限度地改善病人生存質(zhì)量的目的。

　　(一)　生物治療在腫瘤新輔助治療中的應(yīng)用

　　生物治療，特別是靶向治療藥物，在腫瘤的新輔助治療與化療藥物結(jié)合，可以明顯的提高腫瘤客觀(guān)緩解率，在腫瘤術(shù)前治療中越來(lái)越發(fā)揮重要的作用。

　　赫賽汀(Herceptin)對(duì)HER2陽(yáng)性的局部晚期乳腺癌患者可減少手術(shù)范圍，降低治療失敗的危險(xiǎn)性，并最大限度地提高患者的生存期。Burstein等人進(jìn)行的Herceptin新輔助治療研究中共招募40例IHC2+/3+的II~III期乳腺癌病人，術(shù)前接受Taxol+Herceptin治療，臨床完全緩解30%，部分緩解率43%，18%達(dá)病理完全緩解;其中IHC3+患者32例，臨床部分緩解率50%，完全緩解率34%，病理完全緩解率19%，總緩解率較IHC2+病人高(84%

　　vs

　　38%)。2006年的ASCO會(huì)議上還有兩個(gè)Herceptin新輔助治療研究的初步結(jié)果。Schiffhauer等用docetaxel+Herceptin治療16例局部晚期乳腺癌，4/16(25%)達(dá)病理完全緩解，9/16(62.5%)臨床部分緩解，2/16(12.5%)無(wú)效。Harris等報(bào)告40例II~III期乳腺癌患者，IHC3+或FISH(+)，接受長(zhǎng)春瑞賓+Herceptin術(shù)前輔助治療，已有28例完成治療，臨床緩解率93%，29%達(dá)病理CR。

　　(二)　生物治療在腫瘤輔助治療中的作用

　　以靶向治療為主的生物治療在惡性腫瘤輔助治療領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，占據(jù)著重要的地位。

　　2009年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上提到公布了貝羅伐(貝伐單抗)治療早期結(jié)腸癌的第一項(xiàng)III期研究(NSABP

　　C-08)全部結(jié)果。研究比較了結(jié)腸癌患者術(shù)后立即接受貝伐單抗聯(lián)合化療(FOLFOX)方案和單獨(dú)化療方案。研究顯示治療組DFS較對(duì)照組提高12%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(危險(xiǎn)比=0.89，P=0.15，風(fēng)險(xiǎn)下降11%)。研究的第一年，當(dāng)患者接受6個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)輔助化療聯(lián)合貝羅伐治療時(shí)，與單獨(dú)接受化療組相比無(wú)病生存時(shí)間提高67%(危險(xiǎn)比=0.60，風(fēng)險(xiǎn)下降40%)。但是，一年后這些改善逐漸消失，總體DFS并未提高。這些結(jié)果提示為了減少早期結(jié)腸癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)而進(jìn)行長(zhǎng)期被罰單抗治療需要進(jìn)一步考慮。

　　國(guó)際乳腺癌研究組(BCIRG)006研究將3,222例HER-2陽(yáng)性、淋巴結(jié)陽(yáng)性或淋巴結(jié)陰性但高危的乳腺癌患者隨機(jī)分組，分別接受AC序貫多西他賽治療、AC序貫多西他賽+曲妥珠單抗治療1年，或卡鉑/多西他賽/曲妥珠單抗(TCH)1年。隨訪(fǎng)36個(gè)月的結(jié)果顯示，與對(duì)照組即接受AC序貫多西他賽但不加曲妥珠單抗治療(AC→D)的患者相比，AC序貫多西他賽+曲妥珠單抗治療(AC→DH)的患者無(wú)病生存的風(fēng)險(xiǎn)比為0.61(95%CI

　　0.48~0.76，P<0.0001)，卡鉑/多西他賽/曲妥珠單抗組的無(wú)病生存風(fēng)險(xiǎn)比為0.67(95%CI

　　0.54~0.83，P=0.0003)。含曲妥珠單抗的兩組之間無(wú)病生存率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與對(duì)照組相比，含曲妥珠單抗的兩組均具有總生存的獲益(AC→DH與AC→D相比，風(fēng)險(xiǎn)比0.59，95%CI

　　0.42~0.85，P=0.004;TCH與AC→D相比，風(fēng)險(xiǎn)比0.66，95%CI

　　0.47~0.93，P=0.017)。與AC→DH組的心臟毒性相比(左室射血分?jǐn)?shù)下降>10%者占18%)，TCH組的明顯較低(8.6%，P<0.0001)，TCH與AC→D組的心臟毒性(10%)沒(méi)有明顯差別。